胃癌，作為全球范圍內發病率較高的惡性腫瘤之一，其發病機制一直是醫學研究的熱點。近年來，越來越多的研究表明，幽門螺桿菌感染與胃癌的發生密切相關。然而，關于幽門螺桿菌如何誘發胃癌，以及即使根除后為何仍有可能發生胃癌的問題，科學界尚未完全闡明。為此，陸軍軍醫大學第二附屬醫院（新橋醫院）的楊仕明和肖煜峰領銜的研究團隊，致力于深入探索幽門螺桿菌誘發胃癌的機制，特別是“hit-and-run”假說。該假說認為，幽門螺桿菌感染后，即使后來被根除，其在感染期間對宿主細胞造成的某些損傷或引發的某些變化可能會持續存在，從而繼續推動胃癌的發展。
研究過程與發現
研究團隊首先將目光聚焦于N6-甲基腺苷（m6A），這是一種重要的mRNA表觀遺傳學修飾，能調控mRNA的穩定性、翻譯和剪接等過程，與癌癥的發生發展密切相關。通過對胃癌組織樣本的分析，研究人員發現毒力因子CagA（幽門螺桿菌中最主要的致癌因子之一）陽性的胃癌樣本中，mRNA的m6A水平顯著降低。同時，幽門螺桿菌感染實驗也顯示，產生CagA的幽門螺桿菌感染的細胞中，m6A水平同樣降低。
進一步的研究發現，在CagA陽性胃癌中，FTO（一種能夠去除mRNA中特定修飾m6A的酶）的表達量很高，并且這種高表達與患者的不良預后有關。具體機制是CagA激活了ERK信號通路（細胞內重要的信號傳遞途徑，參與調控細胞的生長、分化、存活、凋亡等多種生物學過程），這條通路進而促進了FTO的表達。FTO去除mRNA上的m6A修飾后，導致某些基因的表達增加，這些基因的增加促進了胃癌細胞的遷移和侵襲能力。因此，FTO在CagA陽性胃癌中起到了促進腫瘤進展的作用。
為了驗證這一機制，研究團隊進行了多項實驗，包括細胞實驗、人類數據庫分析以及小鼠模型實驗。他們發現，CagA陽性的胃癌組織中FTO的表達水平顯著更高，且FTO的mRNA水平與淋巴結轉移、遠處轉移和腫瘤分期等主要臨床病理特征之間存在相關性。此外，研究發現FTO高表達的患者生存率更低，這表明FTO可能是胃癌治療的一個潛在靶點。
研究還發現，即使根除幽門螺桿菌，也無法逆轉FTO和HBEGF的水平升高。這表明，幽門螺桿菌感染引發的表觀遺傳學變化具有持久性，即使清除幽門螺桿菌，其致癌效應仍可能持續存在。
在明確了以上的作用機制后，研究團隊進一步探索了潛在的治療策略。他們將已經獲得美國FDA批準的非甾體抗炎藥、FTO抑制劑甲氯芬那酸與抗生素聯用，結果顯示，m6A水平被提升，HBEGF（與腫瘤的進展、侵襲和轉移能力有關，高表達的HBEGF可能促進癌細胞的生長和擴散）的表達被抑制，胃癌細胞的遷移和侵襲能力也被削弱。這表明，甲氯芬那酸與抗生素的聯合使用可以對抗CagA陽性胃癌，為患者提供一個新的治療選擇。
未來展望
楊仕明/肖煜峰團隊的這項研究為理解幽門螺桿菌與胃癌的關系提供了新的視角，也為胃癌的預防和治療提供了新的思路。此外，鑒于幽門螺桿菌感染的普遍性，優化預防策略，如早期篩查和根除治療，對于降低胃癌發病率同樣具有現實意義。
隨著對幽門螺桿菌與胃癌關系認識的深入，我們有望在未來開發出更有效的方法來預防和治療這一致命的疾病。楊仕明/肖煜峰團隊的這項研究，無疑為這一目標邁出了重要的一步。未來，我們期待更多的研究能夠進一步揭示幽門螺桿菌的致癌機制，為胃癌的防治提供更加堅實的科學基礎。
參考文獻：
HeB，Hu Y，Wu Y，et al.Helicobacter pylori CagA elevates FTO to induce gastric cancerprogression via a “hit-and-run”paradigm.Cancer Communications（2025）.doi:10.1002/cac2.70004
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