亞特蘭大退伍軍人事務(wù)醫(yī)學(xué)中心和附近的埃默里大學(xué)的研究人員利用一種創(chuàng)新的基于蛋白質(zhì)的方法,發(fā)現(xiàn)了可能為新的抑郁癥治療方法指明方向的基因和相應(yīng)的蛋白質(zhì)。研究人員利用將全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)數(shù)據(jù)與人腦蛋白質(zhì)組和基因數(shù)據(jù)整合在一起的全蛋白質(zhì)組關(guān)聯(lián)研究(PWAS),發(fā)現(xiàn)了19個(gè)可能通過(guò)改變大腦蛋白質(zhì)水平而導(dǎo)致抑郁癥的基因。他們還精確地指出了25種這樣的蛋白質(zhì),這些蛋白質(zhì)有望成為新的抑郁癥治療的潛在目標(biāo)。
研究人員在2021年4月的《自然神經(jīng)科學(xué)》雜志上詳細(xì)介紹了他們的方法和發(fā)現(xiàn)。
抑郁癥是一種常見(jiàn)病,但目前的治療方法對(duì)許多精神疾病患者無(wú)效。首席研究員Aliza Wingo博士表示,這項(xiàng)研究為尋找治療疾病的新藥物奠定了基礎(chǔ),通過(guò)識(shí)別可能有助于抑郁癥病因的重要基因-蛋白質(zhì)對(duì),可以作為未來(lái)研究的有前途的目標(biāo)。她也是埃默里大學(xué)的副教授。
在尋求新療法的過(guò)程中,研究小組在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的支持下,旨在確定可能導(dǎo)致抑郁癥的大腦蛋白質(zhì)。該團(tuán)隊(duì)假設(shè),遺傳變異通過(guò)改變某些腦蛋白的水平來(lái)影響抑郁癥。
研究人員Thomas Wingo解釋說(shuō),GWAS在研究中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,但本身并不充分。GWAS是一個(gè)重要的工具,因?yàn)樗軌虬l(fā)現(xiàn)與醫(yī)療條件相關(guān)的變異,包括抑郁癥,但基因組掃描并不能闡明遺傳變異如何轉(zhuǎn)化為疾病風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,研究設(shè)計(jì)將GWAS和人腦蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái),朝著回答問(wèn)題的方向發(fā)展,大腦蛋白質(zhì)水平的變化如何解釋抑郁癥的一些遺傳風(fēng)險(xiǎn)。
蛋白質(zhì)是基因表達(dá)的最終產(chǎn)物,也是細(xì)胞的主要功能成分。通過(guò)研究蛋白質(zhì),PWAS可以幫助闡明抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制。該方法可以通過(guò)發(fā)現(xiàn)正常基因中蛋白質(zhì)的表達(dá)方式與變異基因的表達(dá)方式的變化,對(duì)GWAS的信息進(jìn)行重要補(bǔ)充。盡管蛋白質(zhì)作為“生物信息員”很有前景,蛋白質(zhì)占藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物的大部分,但這項(xiàng)研究在抑郁癥研究中很顯眼,因?yàn)樗苯佑^察蛋白質(zhì)。
根據(jù)作者的說(shuō)法,正是這種罕見(jiàn)的科學(xué)方法--使用 "最大最深的參考人腦蛋白質(zhì)組和抑郁癥最新GWAS的匯總統(tǒng)計(jì)"--讓研究者們確定了總共25個(gè)感興趣的蛋白質(zhì),其中20個(gè)之前的GWAS研究并沒(méi)有將其歸為與抑郁癥有關(guān)。
至于他們歸位的19個(gè)基因,研究人員確定它們“通過(guò)調(diào)節(jié)其腦蛋白豐度,有助于抑郁癥的發(fā)病”。 Aliza Wingo說(shuō),通過(guò)聯(lián)合GWAS和人腦蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)檢測(cè)到的腦蛋白波動(dòng)很可能是抑郁癥中較早的生物學(xué)變化之一,并可能使人容易患病,因此該發(fā)現(xiàn)在治療潛力方面特別引人注目。
研究作者說(shuō),后續(xù)研究,包括模型系統(tǒng)中的測(cè)試,對(duì)于進(jìn)一步研究已確定的基因在抑郁癥中的可能作用,并尋找更多受牽連的基因和蛋白質(zhì)至關(guān)重要。受牽連的蛋白質(zhì)似乎有助于抑郁癥的遺傳風(fēng)險(xiǎn),這一建議刺激了Wingos實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的工作。
“我們非常高興能夠繼續(xù)在我們的實(shí)驗(yàn)室中研究這些有希望的目標(biāo),但要提醒的是,通往新藥的道路是漫長(zhǎng)而艱難的,”Thomas Wingo說(shuō),并指出了基于這一研究領(lǐng)域的另一個(gè)臨床希望。“我們心知肚明,這些發(fā)現(xiàn)也可以證明作為抑郁癥狀的生物標(biāo)志物是有用的。一個(gè)有效的生物標(biāo)志物--就像糖尿病的血紅蛋白A1C一樣--可以幫助診斷和管理抑郁癥。”
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