上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院上海市腫瘤研究所研究員覃文新團隊、腫瘤介入科主任醫(yī)師翟博團隊、上海東方肝膽外科醫(yī)院主任醫(yī)師周偉平團隊與荷蘭癌癥研究所Rene Bernards院士的合作研究發(fā)現(xiàn)，對侖伐替尼治療無效的中晚期肝癌患者，如聯(lián)合應用吉非替尼治療，可有效抑制肝癌進展。7月21日，《自然》以封面論文形式在線發(fā)表了這項研究成果。
論文共同通訊作者覃文新介紹，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最新公布的全球腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)，中國肝癌的發(fā)病例數(shù)占全球45.3%，死亡例數(shù)占全球47.1%。約80%的肝癌患者一經(jīng)確診便已進入中晚期，失去根治性手術切除機會，5年生存率低于18%。因此，實施更為精準有效的靶向治療一直是肝癌臨床和基礎研究的重點和難點。
侖伐替尼是一種口服多激酶靶點抑制劑，可抑制血管內皮生長因子受體、成纖維細胞生長因子受體等激酶。它與索拉非尼同為目前公認的治療肝癌的一線靶向藥物。全球多中心III期臨床試驗顯示，盡管侖伐替尼的腫瘤客觀緩解率與索拉菲尼相比，從9.2%提高到了24.1%，但近80%的肝癌患者仍對侖伐替尼治療無效。因此，尋找分子標志物和聯(lián)合治療靶點，提高侖伐替尼的臨床治療效果成為當務之急。
為此，研究人員通過成簇規(guī)律間隔短回文重復序列及其相關蛋白9核酸酶（CRISPR-Cas9）基因編輯高通量功能篩選系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)敲除受體酪氨酸激酶之一的表皮生長因子受體（EGFR），可提高肝癌細胞對侖伐替尼的藥物敏感性。受體酪氨酸激酶是一類重要的膜受體家族，包括大多數(shù)的生長因子受體，介導腫瘤細胞的增殖、分化、遷移以及存活等過程。不同受體酪氨酸激酶之間的信號交叉?zhèn)鲗τ谀[瘤細胞的存活和增殖至關重要。
研究人員發(fā)現(xiàn)侖伐替尼雖然可以阻斷肝癌細胞中成纖維細胞生長因子受體（FGFR，受體酪氨酸激酶家族中的一類重要成員）的促癌信號通路，但這并不足以殺死肝癌細胞，肝癌細胞可以“另辟蹊徑”，通過激活另一種受體酪氨酸激酶表皮生長因子受體EGFR，來提供足夠的促癌細胞增殖信號，得以存活。覃文新說，“這就是肝癌細胞能成功逃避侖伐替尼‘打擊’的秘密。”
同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)在使用侖伐替尼的情況下，采用基因改造技術進一步敲除表皮生長因子受體EGFR能有效殺死肝癌細胞。于是，已上市的EGFR靶向抑制劑吉非替尼進入了研究人員的視線，研究人員通過構建多種不同的肝癌動物模型，驗證了聯(lián)合使用靶向藥物侖伐替尼和EGFR靶向抑制劑吉非替尼對高表達EGFR肝癌的治療效果。
“在這項研究中，研究人員公布了首批12例高表達EGFR且經(jīng)侖伐替尼治療無效的肝癌患者聯(lián)用吉非替尼后這兩個靶向藥物的聯(lián)合治療結果，顯示藥物不良反應并無明顯疊加，其中4例患者獲得部分緩解，4例快速進展者疾病穩(wěn)定。”翟博表示，整體療效令人欣慰。
相關論文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-021-03741-7
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