上海科技大學生命科學與技術學院教授陳佳、免疫化學研究所教授楊貝，中科院上海營養與健康研究所研究員楊力與武漢大學醫學研究院教授殷昊合作研究構建了一種高精準堿基編輯系統，并依據其特性命名為變形式堿基編輯系統（簡稱tBEs）。5月10日，該研究成果在線發表于《自然—細胞生物學》。
據悉，研究人員利用雙腺相關病毒載體將tBE系統遞送至成年小鼠的肝臟中，顯著降低了小鼠血清中PCSK9蛋白表達水平以及總膽固醇水平，并且未在小鼠體內檢測到脫靶效應。
統計數據顯示，堿基編輯器理論上可以通過堿基轉換糾正50%以上的人類致病性點突變。然而，sgRNA會引導堿基編輯器錯誤結合在與靶向位點序列相似的脫靶位點造成脫靶突變。另外，近期多項研究發現堿基編輯器會在全基因組和全轉錄組范圍內引發非常嚴重的sgRNA非依賴性脫靶突變，并且這些突變隨機分布于全基因組中。這些sgRNA依賴性以及非依賴性脫靶突變極大地限制了堿基編輯系統的進一步發展及其在疾病治療方面的運用。
研究人員創建的tBE可以在脫靶位置處保持“鎖定”狀態，而只有在靶向位點才能“解鎖”進行堿基編輯，從而同時消除sgRNA依賴性和非依賴性脫靶效應，全面解決了影響堿基編輯系統進行治療性應用的脫靶問題。
這一研究成果在基因編輯治療領域具有重要意義。堿基編輯器能否從科研轉化為臨床療法的關鍵點就是編輯器的脫靶效應和效率。tBE在小鼠體內成功實現靶位點的高效編輯并且沒有檢測到全基因組和全轉錄組的脫靶效應，給基因編輯治療帶來一支強心劑。同時，如何對基因編輯工具開展安全有效的體內遞送是堿基編輯走向臨床的另一個難點。tBE系統的設計構型可以巧妙利用雙AAV載體安全地遞送到動物體內，實現了精準、高效的靶向編輯。PCSK9蛋白的表達與低密度脂蛋白（LDL）水平有關，而LDL水平過高可能產生腦血管疾病、冠心病和外周動脈疾病，以及其并發癥包括心肌梗死、缺血性心肌病、心臟性猝死等系列疾病，嚴重影響心血管健康。目前這類患者只能通過改變生活方式和同時加用他汀類藥物的方法進行治療，并選擇性使用膽固醇吸收抑制劑依折麥布或PCSK9抑制劑，需長期服藥才能維持療效。
專家表示，這項研究成果通過靶向編輯Pcsk9，提前引入終止密碼子降低PCSK9的表達，成功降低小鼠體內的LDL的水平，無疑為患者帶來了新的治療希望，理論上可以達到一次治療終身治愈的效果。
相關論文信息：https://www.nature.com/articles/s41556-021-00671-4
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