RNAi是一種在真核生物中高度保守的轉錄后基因沉默機制，同時也是一種高效的抗病毒天然免疫機制。當病毒感染宿主細胞后，病毒RNA復制所產生的dsRNA被RNAi通路關鍵蛋白Dicer識別，并切割成病毒來源的小干擾RNA（vsiRNA），這些vsiRNA進一步組裝入RNA誘導的沉默復合物RISC，介導被感染細胞內病毒RNA的降解。同時，許多病毒通過編碼病毒RNAi抑制子（Viral Suppressor of RNAi, VSR）來拮抗RNAi抗病毒免疫。
2017年，中國科學院武漢病毒研究所/病毒學國家重點實驗室周溪團隊的合作研究發現：腸道病毒EV71的非結構蛋白3A具有RNAi抑制（VSR）活性，能阻止Dicer對病毒dsRNA切割及vsiRNA產生；而缺失了3A-VSR活性的EV71突變病毒能在被感染的哺乳動物細胞與體內產生大量vsiRNA，激發RNAi抗病毒反應，從而證明RNAi作為一種抗病毒免疫在哺乳動物中依然存在，并揭示了一種人類病毒逃逸RNAi免疫的機制（Immunity 2017）。此外，該團隊還發現了黃病毒（登革病毒、乙腦病毒、寨卡病毒等）、SARS-CoV-2、甲病毒、風疹病毒、丙肝病毒等多種重要人類病毒編碼的VSR蛋白，并揭示其與宿主RNAi抗病毒通路相互作用的分子機制。
在本研究中，該團隊創新性地提出了靶向VSR，從而釋放RNAi抗病毒潛能的藥物研發概念。他們以腸道病毒EV71為對象，針對其3A蛋白的VSR關鍵功能區域設計了數種VSR靶向多肽（VSR-targeting peptide，VTP）。這些VTP能與3A蛋白直接結合，通過競爭作用，在EV71感染的細胞中解除3A對RNAi的抑制，誘導大量病毒vsiRNA的產生；這些vsiRNA進而被組裝入RISC，介導被感染細胞內EV71 RNA的降解，高效抑制EV71復制。更重要的是，VTP在小鼠體內也能釋放RNAi抗病毒反應，產生大量vsiRNA，抑制EV71在小鼠全身各器官的復制，逆轉病毒感染導致的小鼠死亡與臨床癥狀。同時，VTP所針對的3A蛋白上的靶點區域在多種腸道病毒的3A蛋白中高度保守，研究團隊也發現VTP能抑制多種腸道病毒的復制，具有廣譜抗腸道病毒活性。
該研究首次證實了通過VTP特異性靶向VSR，可以在病毒感染的細胞與體內有效釋放RNAi抗病毒免疫，充分證明了RNAi作為哺乳動物抗病毒免疫在生理和功能上的重要性。更重要的是，從抗病毒藥物研發上來說，該研究基于新的抗病毒機制，發現VSR是一類全新的藥物靶標，并針對腸道病毒的VSR研發出機制上first-in-class的候選抗病毒藥物，為其它重要病毒的抗病毒藥物研發提供了新的思路與策略。此外，針對腸道病毒的VTP具有很低的動物體內毒性與抗原性，較高的熱穩定性與蛋白酶穩定性，有望進一步開發為治療手足口等腸道病毒感染疾病的新型藥物。
相關論文于2021年9月22日在線發表在國際學術期刊Immunity（《免疫》），論文題為“Inhibition of viral suppressor of RNAi proteins by designer peptides protects from enteroviral infection in vivo”。武漢病毒所/病毒學國家重點實驗室周溪研究員與復旦大學醫學分子病毒學教育部/衛健委重點實驗室陸路研究員為共同通訊作者，武漢病毒所博士后方媛、青年研究員邱洋，復旦大學劉澤眾博士為該論文的共同第一作者。同時，該項研究已申請PCT，以及中國、美國、日本和澳大利亞等國的發明專利。
相關論文信息：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00361-7
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